Przełom w najtrudniejszym nowotworze krwi? Prof. Giannopoulos o doniesieniach z EHA

• W dniach 11-14.06 odbywał się w Sztokholmie kongres Europejskiego Towarzystwa Hematologicznego: największy w tym roku kongres hematologiczny w Europie. Szczególną uwagę poświęcono postępom w terapii szpiczaka plazmocytowego, białaczek i chłoniaków, rozwojowi immunoterapii, terapii komórkowych, leczenia celowanego oraz wykorzystaniu mierzalnej choroby resztkowej (MRD) do personalizacji terapii.
• Wiele nowych badań dotyczyło szpiczaka plazmocytowego: szykują się kolejne przełomy w leczeniu.
• Prezentowano także nowe wyniki badań dotyczące leczenia ostrych białaczek szpikowych. Tu największy postęp dokonuje się dzięki coraz lepszemu łączeniu terapii celowanych z intensywną chemioterapią. Nową nadzieją są też nowe technologie CAR-T.
• Dużo uwagi poświęcono także leczeniu ograniczonemu w czasie, m.in. przewlekłej białaczki limfocytowej, oraz uzależnienia długości leczenia od wykrycia mierzalnej choroby resztkowej (MRD).

Katarzyna Pinkosz, NewsMed, Wprost: Niedawno zakończył się kongres Europejskiego Towarzystwa Hematologicznego (European Hematology Association, EHA) – najważniejszy kongres hematologiczny w tym roku Europie. Podczas kongresu prowadził Pan debatę na temat przewlekłej białaczki limfocytowej – najczęstszego nowotworu hematologicznego. Debata dotyczyła coraz częściej stosowanego leczenia ograniczonego w czasie. Czy wiemy, jak optymalnie stosować ten sposób leczenia?

Prof. Krzysztof Giannopoulos, prezes Polskiego Towarzystwa Hematologicznego i Transfuzjologicznego: Podczas kongresu EHA w tym roku było kilka debat tematycznych, budziły one bardzo duże zainteresowanie, chętnych do ich słuchania było dużo więcej niż miejsc. Miałem przyjemność moderować debatę dotyczącą leczenia ograniczonego w czasie w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej.

Zwykle o leczeniu ograniczonym w czasie mówimy w kontekście tego, który pacjent powinien być kwalifikowany do takiego leczenia, a który do terapii ciągłej. W tej debacie problem był postawiony inaczej: dyskutowaliśmy, czy leczenie powinno być ograniczone liczbą cykli, czy biologicznymi wykładnikami skuteczności leczenia, czyli poziomem mierzalnej choroby resztkowej (MRD – Measurable Residual Disease). Takie schematy leczenia już są proponowane w ramach badań klinicznych, wyniki badań były też już publikowane przez jednego z uczestników debaty – profesora Talha Munira, który jest szefem hematologii w Uniwersytecie w Leeds w Wielkiej Brytanii i prowadzi ośrodek badań klinicznych.

Jedno z badań opublikowanych w the New England of Medicine dotyczyło terapii ibrutynib plus wenetoklaks – długość leczenia była uzależniona od tego, kiedy pacjent uzyskuje negatywizację mierzalnej choroby resztkowej. Pacjenci, którzy uzyskiwali później negatywizację mierzalnej choroby resztkowej (najprawdopodobniej to pacjenci wysokiego ryzyka biologicznego) otrzymywali leczenie dłużej, natomiast ci, którzy uzyskiwali ją szybciej, byli leczeni krócej.

Inne spojrzenie przedstawiał prof. Stephan Stilgenbauer z Uniwersytetu z Ulm, który przekonywał, że w praktyce klinicznej terapie ograniczone w czasie są tak skuteczne, że w zasadzie nie ma potrzeby oznaczania poziomu MRD, skoro i tak większość pacjentów nie będzie później wymagała leczenia. Debata była niezwykle interesująca, ponieważ było to nie tylko podsumowanie badań klinicznych, ale także doświadczeń wybitnych ekspertów. Prof. Stephan Stilgenbauer przygotował analizę powtórnego leczenia ograniczonego w czasie, pokazując skuteczność takiej strategii: najpierw jedno leczenie ograniczone w czasie, a później kolejne.

W przypadku nawrotu choroby trzeba jednak zastosować inne leki?

Nie zawsze. W przypadku leczenia w sposób ograniczony w czasie, możemy wracać do tych samych leków, jeśli choroba nawróci. To kolejna zaleta terapii ograniczonych w czasie. Im dłuższy czas od zakończenia leczenia do nawrotu choroby, tym większa skuteczność kolejnego leczenia.

Obecnie toczą się dwa duże badania kliniczne dotyczące połączenia akalabrutynibu z wenetoklaksem oraz zanubrutynibu z sonrotoklaksem, gdzie długość leczenia zależy od MRD. W przypadku tych badań pacjenci są leczeni albo przez rok, albo przez dwa lata.

Podczas kongresu były też pokazywane nowe wyniki badań dotyczące szpiczaka plazmocytowego?

Dynamicznie rozwijają się technologie CAR-T – także technologie in vivo, czyli bezpośrednio w organizmie pacjenta. Nie jest to już technologia komórkowa, jak pierwsze CAR-T, tylko technologia genetyczna: komórki CAR-T tworzone u pacjenta, wywołują dokładnie taki sam efekt jak CAR-T, które już znamy.

W Polsce na razie nie jest dostępna terapia CAR-T w szpiczaku. Dwie technologie starają się o refundację. Czekamy i mamy nadzieję, że ta technologia pojawi się – jest niesłychanie ważna.

Jak wspomniałem, technologia CAR-T cały czas się rozwija, jednak wydaje się, że najważniejsze z badań przedstawionych podczas kongresu EHA w szpiczaku dotyczyły terapii z wykorzystaniem przeciwciał dwuswoistych, które mobilizują własny układ odpornościowy pacjenta do niszczenia komórek szpiczaka plazmocytowego.

To są terapie już nam znane; w Polsce są obecnie dostępne w programie lekowym od czwartej linii leczenia, jednak podczas kongresu EHA prezentowane były wyniki badań pokazujące te terapie zupełnie w innym ujęciu. Po pierwsze – były one stosowane wcześniej.

Jedno z badań dotyczyło tlącego szpiczaka, czyli nieaktywnego, wysokiego ryzyka. Okazało się, że w tej grupie pacjentów zastosowanie teklistamabu było najskuteczniejszą formą leczenia: prawie dwukrotnie opóźniło progresję choroby do aktywnego szpiczaka.

Dziś nie leczymy bezobjawowego szpiczaka, jednak u pacjentów wysokiego ryzyka genetycznego jest 70-procentowe prawdopodobieństwo, że w ciągu 2 lat pojawi się u nich aktywna choroba. Myślę, że w przyszłości w takich przypadkach warto będzie leczyć wcześniej: można podawać mniejsze dawki leków, toksyczność będzie dzięki temu mniejsza, a skuteczność – większa.

Drugi element to terapie przeciwciałami dwuswoistymi od drugiej linii leczenia: chodzi zarówno o teklistamab (w monoterapii), jak o połączenie przeciwciał dwuswoistych z innymi terapiami. Podczas kongresu EHA było prezentowanych wiele badań dotyczących różnych połączeń. Wszystkie były to badania trzeciej fazy, tak więc niedługo możemy spodziewać się rejestracji nowych połączeń teklistamabu i talkwetamabu od drugiej linii leczenia.

Bardzo ciekawe były też wyniki zastosowania teklistamabu w konsolidacji po przeszczepieniu szpiku. Do tej pory stosowaliśmy w tym przypadku lenalidomid. Zgodnie z wynikami badania PERSEUS, skuteczniejszą strategią leczenia podtrzymującego po autologicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych okazało się połączenie daratumumabu z lenalidomidem. Okazuje się jednak, że w przyszłości teklistamab może być jeszcze bardziej skuteczną opcją terapeutyczną.

Czy pojawiły się też nowe wyniki badań dotyczące ostrych białaczek szpikowych? Pacjenci czekają – z nadzieją na przełom...

Na sesji plenarnej konferencji, podczas której prezentowane są najważniejsze doniesienia, szczególną uwagę zwróciły dane dotyczące zastosowania technologii CAR-T w ostrych białaczkach szpikowych. Dane prezentowane podczas EHA pokazują, że technologie CAR-T w ostrych białaczkach szpikowych wchodzą w kolejny etap rozwoju — od wczesnych prób klinicznych do bardziej zaawansowanych strategii, w tym podejść allogenicznych, czyli opartych na komórkach przygotowanych wcześniej od dawcy.

To bardzo ważny kierunek, ponieważ w ostrych białaczkach szpikowych klasyczne podejście CAR-T było przez lata trudniejsze niż w nowotworach limfoidalnych, głównie ze względu na brak idealnych antygenów docelowych i ryzyko uszkodzenia prawidłowej hematopoezy.

Największy postęp w leczeniu ostrych białaczek szpikowych nadal dokonuje się jednak przede wszystkim dzięki coraz lepszemu łączeniu terapii celowanych z intensywną chemioterapią, przeszczepieniem komórek krwiotwórczych oraz leczeniem podtrzymującym lub konsolidującym po transplantacji u chorych wysokiego ryzyka. Coraz wyraźniej widzimy, że ostra białaczka szpikowa nie jest jedną chorobą, ale zbiorem biologicznie odmiennych podtypów, w których decyzje terapeutyczne powinny zależeć od profilu genetycznego, głębokości odpowiedzi i ryzyka nawrotu.

Ostre białaczki szpikowe pozostają jednym z najtrudniejszych obszarów współczesnej hematologii, szczególnie u pacjentów starszych, obciążonych chorobami współistniejącymi oraz u chorych z niekorzystnym profilem genetycznym.

Przez wiele lat postęp terapeutyczny był ograniczony, ale obecnie coraz lepsze zrozumienie biologii choroby przekłada się na bardziej precyzyjne leczenie. W wybranych podgrupach, zwłaszcza u pacjentów z określonymi zmianami molekularnymi, wyniki terapii są dziś istotnie lepsze niż jeszcze kilkanaście lat temu. Nadal jednak ostra białaczka szpikowa pozostaje chorobą o dużym ryzyku nawrotu, dlatego kluczowe znaczenie ma wczesna diagnostyka genetyczna, właściwa kwalifikacja do leczenia celowanego, transplantacji oraz strategii podtrzymujących po uzyskaniu remisji.

Największe zmiany w hematologii dotyczą właśnie ostrych białaczek?

Widzimy bardzo duży rozwój nowych terapii w ostrych białaczkach szpikowych; wydaje się, że najbliższa lata wiele zmienią. Jednak najwięcej nowych leków pojawia się w szpiczaku. W czasie konferencji EHA zostało podsumowanych co najmniej siedem dużych badań klinicznych, każde z potencjałem rejestracyjnym. Tak więc nadal będzie bardzo dużo działo się w leczeniu szpiczaka.

Wieści z konferencji EHA są więc dobre dla pacjentów, pojawią się nowe szanse leczenia. Może to jednak być wyzwaniem dla NFZ i Ministerstwa Zdrowia?

W ostatnich latach obserwujemy wyraźny wzrost nakładów na nowoczesne leczenie hematologiczne, w tym na programy lekowe. Równocześnie pojawiają się dane potwierdzające, że te inwestycje przekładają się na realną poprawę wyników leczenia. Dobrym przykładem jest raport NFZ dotyczący programu B.54 (leczenia szpiczaka plazmocytowego). Pokazuje on, w oparciu o dane z rzeczywistej praktyki klinicznej, że nowoczesne terapie wydłużają życie pacjentów i mogą ograniczać znaczenie niekorzystnych czynników rokowniczych. Mam nadzieję, że takie analizy będą wspierały kolejne decyzje refundacyjne w hematologii.